咸阳市市售食品中单核细胞增生李斯特菌基因组特征及耐药和致病基因分析

张俊君，张国超，王莹莹，杨囡，王丽娟，刘刚，秦龙; ZHANG Junjun; ZHANG Guochao; WANG Yingying; YANG Nan; WANG Lijuan; LIU Gang; QIN Long

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咸阳市市售食品中单核细胞增生李斯特菌基因组特征及耐药和致病基因分析 PDF

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1. 西安市雁塔区疾病预防控制中心,陕西西安 710061； 2. 西安市第九医院,陕西西安 710054； 3. 咸阳市疾病预防控制中心,陕西咸阳 712000

中图分类号： R155

最近更新：2024-06-17

DOI：10.13590/j.cjfh.2024.03.015

摘要

目的

采用全基因组测序技术对从咸阳市市售食品中分离的64株单核细胞增生李斯特菌（单增李斯特菌）的基因组特征，耐药和致病性基因进行分析。

方法

收集咸阳市市售食品中分离的64株单增李斯特菌，利用微量肉汤法进行药敏测定，同时进行全基因组测序，原始序列经拼接后利用生物信息学软件进行基因组注释、系统发育树构建及基因组特征和遗传原件分析。

结果

64株分离株对于氨苄西林、青霉素、美罗培南、复方新诺明、万古霉素5种抗生素结果均为敏感。其中2株分离株对2种抗生素产生抗性，分别为四环素和红霉素。全基因组测序分析表明，64株分离株分属3个谱系，分为15个克隆群（CC），以谱系Ⅰ和谱系Ⅱ为主；2株耐药株基因型与表型一致，耐药基因上下游遗传环境分析表明，这些基因的可能来源为猪丹毒杆菌、肠球菌和外源质粒。所有分离株均携带致病基因岛LIPI-1和LIPI-2，部分谱系Ⅰ菌株携带LIPI-3或LIPI-4，具有潜在致病风险。携带质粒和抗性相关基因的主要为谱系Ⅱ菌株。inlA基因提前终止突变均发生在谱系Ⅱ，可能降低菌株毒力。

结论

咸阳市市售食品中单增李斯特菌基因组结构相对稳定，菌株存在获得性耐药，且因携带更多毒力基因而产生潜在的高致病性菌株。谱系Ⅰ和谱系Ⅱ菌株在毒力基因、抗性相关基因和质粒携带方面均具有差异，显示不同CC型菌株的毒力和环境适应性存在差异，为咸阳市单增李斯特菌的监测和防控提供了参考数据。

关键词

单核细胞增生李斯特菌; 全基因组测序; 耐药; 毒力

单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes，简称单增李斯特菌）是一种机会致病菌，在外界环境耐受力强，可在高盐、低温等不利的环境条件下生长繁殖^［

1］，可引起一系列疾病，从轻度发热性胃肠炎到更严重的侵袭性感染，包括菌血症和脑膜炎^{［参考文献 2

百度学术}2］，婴幼儿病死率较高，疾病的负担重^{［参考文献 3

百度学术}3］。近年来由单增李斯特菌引起的食物中毒事件在国内外常有发生，大多数病例是散发的，主要是通过食用被污染的食物进行传播^{［参考文献 3-4}3-4］，引起的食源性疾病通常需要抗生素治疗，临床治疗李斯特菌病的首选抗生素为青霉素或氨苄青霉素，备选复方新诺明^{［参考文献 5

百度学术}5］，单增李斯特菌在抗生素的压力下会产生耐药性^{［参考文献 6-7}6-7］。目前单增李斯特菌耐药水平正在不断上升，已经出现复方新诺明耐药株和多重耐药株^{［参考文献 8

百度学术}8］。

大多数的单增李斯特菌株属于谱系Ⅰ和谱系Ⅱ，只有少数菌株属于谱系Ⅲ和谱系Ⅳ^［

9-10］。按照多位点序列分型（Multilocus sequence typing，MLST）可将单增李斯特菌分为不同序列性（Sequence types，STs），仅相差一个等位基因的归为同一克隆群（Clonal conmlexes，CCs）。单增李斯特菌基于PCR可分5个血清型Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅳa和Ⅳb^{［参考文献 19

百度学术}19］，对该菌的血清型和基因型的分布分析是进行单增李斯特菌监测和溯源的重要手段。

单增李斯特菌的致病能力与其毒力和抗性有关，菌株的毒力和抗性与其携带的相关基因有关，抗性强的菌株在不利环境条件下的存活能力强，具有相对较高的存活水平；毒力强的菌株能够在进入宿主体内后侵袭宿主细胞，更易导致宿主患病。大量研究发现不同型别单增李斯特菌因为其携带的毒力和抗性基因不同，在不同环境中的分布有所差异。一些克隆群菌株携带单增李斯特菌毒力岛（Listeria pathogenicity island，LIPI）1、2、3和4^［

11-12］，而一些克隆群携带抗性基因，如应激生存岛（Stress survival islet，SSI）1和2^{［参考文献 13

百度学术}13］，李斯特菌基因组岛（Listeria genomic island，LGI）1、2和生物杀灭剂抗性基因。

我国于2001年建立了包括单增李斯特菌在内的全国食源性致病菌监测网，在全国范围内开展不同种类食品中单增李斯特菌污染状况监测。本研究对分离自咸阳市市售食品中的64株单增李斯特菌进行抗生素敏感性分析，并利用全基因组测序技术分析菌株的耐药基因和致病基因，以期为咸阳市单增李斯特菌的预防控制提供参考依据。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 菌株来源

按照国家食品安全风险监测工作手册^［

14］，2010—2019年在咸阳市12类市售食品中分离到64株单增李斯特菌。质控菌株为肺炎链球菌ATCCTM49619、金黄色葡萄球菌ATCCTM29213。

1.1.2 试剂及设备

药敏板（上海星佰公司），LB增菌液、脑心浸液肉汤、脑心浸液琼脂（广州环凯公司），木糖、鼠李糖、PALCAM琼脂（北京陆桥公司），单增李斯特氏菌显色平板（青岛海博公司），全基因组DNA提取试剂盒（德国Qiagen公司），全自动微生物鉴定仪（法国梅里埃公司），全自动微生物药敏分析仪（上海星佰公司），微生物质谱仪（青岛融智生物公司）。

1.2 方法

1.2.1 耐药谱分析

按照美国临床实验室标准研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）的推荐选择药敏抗生素，采用微量肉汤稀释法检测实验菌株对氨苄西林（Ampicillin， AMP）、青霉素（Penicillin， PEN）、复方新诺明（Sulfamethoxazole-trimethoprim， SXT）、美罗培南（MEM）、四环素（Tetracycline， TET）、红霉素（Erythromycin， ERY）、万古霉素（Vancomycin， VAN）和环丙沙星（Ciprofloxacin， CIP）8种抗生素的敏感性。根据CLSI M45-A3和国家食品安全风险评估中心风险监测工作手册进行结果判读。

1.2.2 全基因组测序和分析

将单增李斯特菌接种脑心浸液肉汤培养，使用全基因组DNA提取试剂盒提取DNA，送至上海伯杰医疗科技股份有限公司进行全基因组测序（Whole genome sequencing，WGS），采用Illumina NovaSeq平台进行双末端测序，使用AppliedMaths公司BioNumerics7.6软件对测序原始序列进行拼接和分析。使用国家微生物科学数据中心在线基因组注释分析工具Prokka 1.14.5对64株菌的基因组进行注释，使用Roary v3.11.233对64株菌核心基因进行分析，使用FastTree v2.1采用最大似然法构建进化树，参数设定为“-gtr -nt”，采用Figtree v1.4.4进行作图展示。

1.2.3 谱系、血清群和多位点序列分析

利用巴斯德单增李斯特菌数据库（https：//bigsdb.pasteur.fr/listeria/listeria.html）分析64株菌全基因组序列，得到谱系、血清群、ST型和克隆群（CC）型。

1.2.4 耐药基因和质粒分析

利用ABRicate（https：//github.com/tseemann/abricate）软件中的ResFinder v2.1数据库、Plasmidfinder v2.0数据库，将基因组序列与数据库中的耐药基因和质粒基因进行比对完成耐药基因和质粒基因的筛选，参数设置中核苷酸最小一致性和最小覆盖设定为80%。对携带有耐药基因的分离株，选取耐药基因上游和下游各5 kb，上传至NCBI数据库进行BLAST在线比对，将遗传相近序列下载后进行注释和比对，使用Easyfigv 2.2.5软件进行作图和展示。

1.2.5 毒力基因分析

以单增李斯特菌标准菌株Listeria monocytogenesEGD-e（NC_003210.1）作为参考筛选单增李斯特菌毒力岛LIPI-1及LIPI-2中的internalin A（inlA ）和internalinB（inlB），以Listeria monocytogenes F2365作为参考筛选LIPI-3，Listeria monocytogenes LM900558作为参考筛选LIPI-4，Blast参数设置中序列一致性>85%，序列最小覆盖度>80%。以参考菌株EGD-e（NC_003210）的内化素蛋白A（inlA）氨基酸序列建立本地数据库，使用BLASTP软件将Prokka注释后的64株菌faa序列与本地数据库进行比对，若inlA长度变短，则表示基因组中inlA蛋白发生了提前终止（premature stop codon，PMSC）。

1.2.6 抗性相关基因分析

使用本地BLASTN软件，将应激生存岛SSI-1（NC_003210）、SSI-2（HG813249）、李斯特菌基因组岛LGI1（CP001602）、LGI2（NZ_CM001159）分别与64株菌基因组进行比对，参数设置中基因覆盖度及一致性阈值均为大于85%。季铵盐类消毒剂（bcrABC、emrE、emrC、qacA、qacH）和重金属抗性基因（cadA、cadC、arsD1A1R1D2R2A2B1B2）通过与BIGSdb-Lm数据库比对进行筛选，设定核苷酸最小一致性为80%。

2 结果

2.1 药敏试验结果

64株单增李斯特菌分离株对AMP、PEN、MEM、SXT、VAN等5种抗生素敏感，其中2株分离株对ERY和TET抗性（Lm002和Lm049），1株分离株对CIP中介，见表1。

表1 64株单增李斯特菌对8种抗生素的耐药MIC值

Table 1 MIC distribution of 64 Listeria monocytogenes against 8 antibiotics

抗生素	不同最小抑菌浓度MIC值(μg/mL)菌株数量（株）
抗生素	32	16	8	4	2	1	0.5	0.25	0.125	0.06	0.03
AMP						2	5	30	24	3
PEN					3	4	7	20	28		2
ERY				2^*		2	3	13	44
VAN						2	62
CIP					1	9	54
TET		2*		1	4	55	2
	8	4	2	1	0.5	0.25	0.125	0.06	0.03	0.015	0.007 5
MEM							2	22	40
	8/152	4/76	2/38	1/19	0.5/9.5	0.25/4.8	0.12/2.4	0.06/1.2	0.03/0.6	0.015/0.3	0.007/0.15
SXT					1			4	18	41

注：

；

耐药

；

中介

；

敏感

；

*菌株编号Lm002和Lm049

2.2 菌株谱系、血清型、序列型、CC型和基因组特征分析结果

64株单增李斯特菌分离株分属3个谱系（Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ），谱系Ⅱ为优势谱系（64.06%，41/64）；分为5个血清型，优势血清型为Ⅱa（48.44%，31/41）；分属15种CC型和16种序列型，CC8、CC9、CC87和CC2为优势CC型（53.13%，34/64），ST8型、ST9型、ST87和ST2型为优势ST型。除CC19包括ST378和ST19，其余CC型只包含一种ST型（表2，图1）。基于核心基因（core gene）构建系统发育树，相同谱系、血清群和克隆群的菌株聚集在一起，菌株之间无明显食品种类聚集性（图1）。

表2 64株单核细胞增李斯特菌谱系、血清型、序列型和CC分布

Table 2 Composition of the lineage, serogroup and CC of 64 L.monocygenes strains

谱系	血清型	序列型	CC	菌株数量（株）	构成比（%）
Ⅰ	Ⅱb	ST224	CC224	5	7.81
		ST87	CC87	7	10.94
		ST3	CC3	1	1.56
		ST619	CC619	1	1.56
	Ⅳb	ST2	CC2	6	9.38
Ⅱ	Ⅱa	ST8	CC8	11	17.19
		ST121	CC121	5	7.81
		ST101	CC101	5	7.81
		ST91	CC14	4	6.25
		ST7	CC7	3	4.69
		ST19、ST378	CC19	2	3.13
		ST37	CC37	1	1.56
	Ⅱc	ST9	CC9	10	15.63
Ⅲ	Ⅳa	ST201	CC69	1	1.56
Ⅲ	Ⅳa	ST299	CC131	2	3.13

图1 64株单增李斯特菌基于核心基因系统进化树

Figure 1 Phylogenetic tree of 64 Listeria monocytogens

2.3 携带质粒情况

64株分离株中有29株携带质粒（图1）。谱系Ⅱ（96.55%，28/29）明显高于谱系Ⅰ（3.45%，1/29），差异具有统计学意义（χ²=31.1，P<0.001）（表3）。

表3 谱系Ⅰ、谱系Ⅱ和谱系Ⅲ菌株的质粒和应激生存岛（SSI-1）携带情况

Table 3 The distribution of the plasmids and stress survival islet 1 in strains of lineage Ⅰ, Ⅱ and Ⅲ

	应激生存岛（SSI-1）		χ²	P	质粒		χ²	P
	携带（%）	不携带（%）	χ²	P	携带（%）	不携带（%）	χ²	P
谱系Ⅰ	6（30.0）	14（70.0）	34.3	0.03	1（3.6）	27（96.4）	31.1	0.001
谱系Ⅱ	24（58.5）	17（41.5）			28（68.3）	13（31.7）
谱系Ⅲ	2（66.7）	1（33.3）			0(0.0)	3(100.0)

2.4 耐药基因分布情况

64株分离株均携带耐药fosX基因，对磷霉素天然耐药，2株耐药株Lm049携带fosX、mef（A）、msr（D）和tet（M），Lm002携带fosX、mef（A）、msr（D）、tet（M）和tet（L），耐药基因型与耐药表型一致。Lm049为ST87型，Lm002为ST8型，食品来源为冻三黄鸡和冻墨鱼仔。分析2株菌3个耐药基因上下游序列，Lm049的3个耐药基因均位于菌株基因组同一段序列，与猪丹毒杆菌（Erysipelothrix rhusiopathiae）中相应序列同源性较高（98.98%），Lm002的tet（M）和tet（L）基因与mef（A）和msr（D）基因位于基因组不同序列上，tet（M）和tet（L）基因与肠球菌（Enterococcus）中相应序列同源性较高（一致性99%以上），mef（A）和msr（D）基因与乳球菌（Lactococcus raffinolactis）的质粒pLraf_19_5_1中相应序列同源性较高（95.17%）（图2~图4）。

图2 64株单增李斯特分离株耐药表型和基因、毒力相关基因、inlA提前终止分布图

Figure 2 Antimicrobial resistance phenotype and genotype,virulence genes and distribution of PMSC in inlA gene

图3 Lm049携带耐药基因与外环境耐药基因序列同源性

Figure 3 Up and down stream homology analysis of the genetic context of resistant genes of isolate

图4 Lm002携带耐药基因与外环境耐药基因序列同源性

Figure 4 Up and down stream homology analysis of the genetic context of resistant genes of isolate

2.5 毒力基因携带情况

所有分离株均携带LIPI-1的prfA、plcA、hly、mpl、plcB基因，有6株不携带actA基因。所有分离株均携带LIPI-2的inlA和inlB。7株携带LIPI-3，8个基因IIsA、IIsB、IISD、IISG、IIsH、IISP、IIsX、IIsY均为阳性，均为谱系Ⅰ菌株。8株携带LIPI-4，6个基因70009、70010、70011、70012、70013和70014均为阳性，其中1株CC619型同时携带LIPI-3和PILI-4。谱系Ⅱ中36.59%（15/41）的分离株inlA蛋白出现了截短，发生了提前终止（PMSC）（图2）。

2.6 抗性基因携带情况

本研究共有32株分离株携带SSI-1，其中37.50%（24/64）为谱系Ⅱ，9.38%（6/64）为谱系Ⅰ，3.13%（2/64）为谱系Ⅲ，携带率差异具有统计学意义（χ²=34.4，P=0.03），有5株携带SSI-2，全部为谱系Ⅱ中CC121（表3）。

本研究64株分离株未携带单增李斯特菌抗季铵盐类消毒剂基因组岛LGI1所含的基因bcrABC、emrE、emrC、qacA和qacH。基因组岛LGI2由抗重金属镉基因cadA和cadC以及抗重金属砷基因arsD2、arsA1、arsR1、arsD2、arsR2、arsA2、arsB1、arsB2组成，研究发现6株谱系Ⅰ中CC2型菌（9.38%，6/64）携带LGI2。另外，所有9株谱系Ⅱ中CC9型菌均携带转座子Tn554，其含有砷抗性基因簇arsRDABC（图2）。

3 讨论

本研究从2010—2019年咸阳市市售12类食品中分离到64株单增李斯特菌，按照CLSI选择8种抗生素进行微量肉汤实验，仅有2个分离株对ERY和TET有抗性，耐药水平较低，与刘洋等^［

15］报道的江西省32株食品分离株耐药率一致，与陈培超等^{［参考文献 16

百度学术}16］报道的上海市35株食品分离株耐药率及ERY和TET双重耐药的结果具有相似性。对于临床治疗李斯特菌病的首选抗生素青霉素或氨苄青霉素，以及备选抗生素复方新诺明均敏感，提示在临床中可以正常使用常规抗生素进行救治。

耐药菌Lm049携带mef（A）、msr（D）和tet（M）3个耐药基因，Lm002多携带了tet（L）基因，耐药基因型与耐药表型相一致。Plasmidfinder分析Lm049不携带质粒，Lm002携带有质粒。Lm049耐药基因与猪丹毒杆菌中相应序列同源性较高，而猪丹毒杆菌常污染火鸡、鸡、鸭子^［

17］，与Lm049的禽肉来源相对应，提示单增李斯特菌可能会在禽类肠道获得耐药基因。Lm002的ERY耐药基因mef（A）和msr（D）与肠球菌中相应序列同源性较高，Lm002的TET耐药基因tet（M）和tet（L）基因与乳球菌的质粒pLraf_19_5_1中相应序列同源性较高，而接合性质粒和转座子在李斯特菌耐药性的获得中起到了决定性作用^{［参考文献 18

百度学术}18］，这些质粒和转座子在肠球菌中普遍存在，并能在肠球菌、李斯特菌内部及各菌之间传递，因此Lm002菌耐药基因分析提示单增李斯特菌的多重耐药性可能来源于肠球菌和质粒。

通过全基因组分析比较，64株分离株主要属于谱系Ⅱ型和Ⅱa血清型，优势CC型为CC8、CC9、CC87和CC2，谱系、血清群和CC型分布与我国食品中单增李斯特菌报道一致^［

31，33］，相同谱系、血清群和克隆群的菌株在发育树上聚类在一起，与样品种类和来源无关，表明其基因组结构是稳定的，不同来源和时空交叉分布可能与污染的食品在不同区域流通有关。

单增李斯特菌LIPI-1中的prfA为调控基因，与侵袭相关基因的转录表达有关，其缺失或被截短会使菌株毒力降低^［

32］，本研究未发现有分离株LIPI-1缺失prfA基因。LIPI-3编码李斯特菌溶血素S，LIPI-4包括与神经及胎盘感染有关的磷酸转移酶系统（Phosphotransferase system，PTS）基因^{［参考文献 20-21}20-21］，有助于单增李斯特菌穿过人的胎盘和血脑屏障^{［参考文献 21

百度学术}21］，本研究中携带毒力岛LIPI-3和LIPI-4的分离株均为谱系Ⅰ，而谱系Ⅰ菌株在临床分离菌中所占比例高^{［参考文献 19

百度学术}19］，进一步说明携带毒力岛会导致菌株毒力增强。携带LIPI-4的分离株主要为ST87型单增李斯特菌，由于PTS的存在，具有高毒力，在我国ST87也有较高的临床检出率^{［参考文献 22-24}22-24］，所以对于咸阳市食品中的ST87型单增李斯特菌应进行重点监测。另外，1株ST619型菌同时携带LIPI-3和LIPI-4，也应纳入重点监测范围。

应激生存岛SSI-1与SSI-2有助于单增李斯特菌在高浓度NaCl、高浓度胆盐、低pH值和氧化胁迫下存活^［

27］，质粒有助于菌株在不利的环境下生存繁殖^{［参考文献 25

百度学术}25］。本研究58.5%和68.3%的谱系Ⅱ型菌株携带有SSI-1和质粒，谱系Ⅱ中ST121型菌株携带SSI-2^{［参考文献 26

百度学术}26］。另外，ST9型菌株携带Tn554转座子型的抗砷基因簇，有利于菌株在食品中的存活。这些携带应激生存岛、质粒和抗砷基因的菌株多属于谱系Ⅱ，其对于环境的适应能力更强。另外，本研究中有15株谱系Ⅱ菌株发生突变形成截短的inlA蛋白而出现PMSC，PMSC会将菌株毒力降低，结合毒力基因和抗性基因携带情况，印证谱系Ⅱ的菌株更多于食品中分离^{［参考文献 28

百度学术}28］。

本研究未发现有分离株携带抗季铵盐类消毒剂基因LGI1。有6株CC2型菌（Ⅳb）携带抗镉和抗砷基因岛组LGI2，有研究表明Ⅳb血清型的CC2型菌株携带LGI2，有助于提高菌株的毒力^［

29］。这6株菌分离自生肉、水产品、凉拌菜等不同食品中，提示有关部门应加强对这几类食品的监管，我们将进一步对食品和临床Ⅳb血清型分离株进行监测和关联分析。另外，分离到的1株国外临床的优势克隆群CC3型菌株，携带有质粒、LIPI-3、SSI-1和抗镉基因cadAC，这些质粒和移动原件同样有助于其适应复杂的环境。除此之外，此次研究占比较高的CC8、CC9、CC87、CC2、CC121、CC101和CC7等，在我国临床病例中均有出现，体现出我国食品风险监测评估中心开展食品中单增李斯特菌污染监测的重要性^{［参考文献 30

百度学术}30］。

目前，全基因组测序及分析已经成为流行病学调查和分子溯源的重要手段，本研究将64株单增李斯特菌核心基因构建系统发育树，可以将不同谱系和不同CC型的菌株分开，不同时空和种类来源的菌株在进化关系上差异不大，其基因组结构相对稳定，耐药分析显示菌株的耐药情况不多，常规抗生素可以用于临床治疗。相比谱系Ⅰ，谱系Ⅱ在毒力基因、质粒和环境抗性基因的携带率上都较高，增强了菌株在食品及加工环节中的适应能力，但部分携带PMSC的菌株毒力会降低，而部分谱系Ⅰ菌株携带毒力岛LIPI-3和LIPI-4，特别是高毒力菌株ST87型和ST619型，都具有潜在的高致病性。另外，基因岛组LGI2在CC2型菌株中携带，CC3型国外流行克隆群的出现，都应在食品风险监测网中加强监测。通过本研究，为咸阳市今后单增李斯特菌的监测和李斯特菌病的防控提供了参考依据。

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